周建华教授：非典型溶血尿毒综合征的治疗进展和随访管理

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近些年，非典型溶血尿毒综合征（atypical hemolytic uremia syndrome，aHUS）作为一种罕见的临床重症在国内外受到广泛的关注，对此，“医学界儿科频道”特意邀请到了华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科周建华教授对aHUS的治疗和随访管理进行分享。

周建华 教授

• 华中科技大学同济医学院附属同济医院二级教授、主任医师、博士研究生导师

• 儿科学系副主任兼肾病免疫心脏病科主任

• 中华医学会儿科学分会肾脏学组副组长

• 世界华人儿科医学协会常委兼肾脏病专家委员会主任委员

• 湖北省儿科学会副主任委员兼秘书兼肾脏学组组长

• 武汉市儿科学会候任主任委员

• 《中华儿科杂志》等核心杂志编委

第三届国之名医（2019），中国卓越贡献儿科医师奖（2020），国家卫健委有突出贡献的中青年专家（2021），承担国家自然基金面上项目5项，发表论文240余篇 （SCI 40余篇），曾获省科技进步一等奖、二等奖和宝钢教育基金优秀教师奖等   

aHUS是一种罕见的致死性疾病，发病率大约为0.5/百万人/年，以急性肾衰竭、血小板减少和微血管性溶血为特点。约1/4急性期死亡，幸存者中也有大多在2年左右发展至终末肾病。

近年来研究表明，补体调节蛋白缺陷，或者由于自身抗体如抗CFH抗体影响其功能是导致aHUS的主要原因。这些原因导致补体替代途径不可控制的瀑布式激活，损伤内皮细胞，继而在微小血管内形成血栓，造成肾脏损伤。

近年来对aHUS认识的逐渐深入，在其诊断和治疗上取得了显著的进展，特别是靶向补体的治疗药物问世，显著改变了该病的最终预后，有关aHUS的治疗在业界也逐步形成共识，包括支持治疗、血浆治疗、免疫抑制治疗、生物靶向治疗和器官移植等几个方面。

治疗

1

支持治疗

aHUS大多急性起病，急性溶血出现贫血、黄疸、血尿、血小板消耗性减少乃至少尿、无尿、高血压等肾衰竭表现，少数病人是慢性隐匿性起病。对这些病人要给予相应的对症和基础支持治疗，如利尿、降压、维持电解质和酸碱平衡，严重贫血时（HB<30g~60g/L）输红细胞，严重出血倾向时（血小板<10~30✕10⁹/L）补充血小板等。

2

血浆治疗

包括血浆置换和输注新鲜冰冻血浆，作用在于置换出抗CFH抗体，腾出空间，便于补充含正常补体调节蛋白的新鲜冰冻血浆。新鲜冰冻血浆是指抗凝全血在6~8小时内、4℃条件下离心，分出血浆并迅速在-30℃以下冰冻成块保存，即为新鲜冰冻血浆，能更完整地保存凝血因子和补体调节蛋白成分。

血浆置换的频次和输注新鲜冰冻血浆剂量以控制aHUS发作为目标，对于CFH、CFI等纯合或者复合杂合突变的患者，往往需要长时间有规律地频繁大量进行血浆置换。一项在法国进行的全国性研究纳入了214例aHUS患者（2000-2008年间），结果接受血浆置换治疗后，仍有40%~70%的aHUS患者在第5年进展为终末肾病或死亡。全球影响最大的 KDIGO（改善全球肾脏病预后组织）最新的指南也明确指出，在没有途径及时获得抗补体单抗的情况下，可以紧急使用血浆置换。在抗补体单抗治疗的同时可以使用血浆疗法，但是如果延迟开始使用抗补体单抗有可能导致不良好的结局。

3

免疫抑制治疗

主要包括糖皮质激素和环磷酰胺、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂。对于抗CFH抗体介导的aHUS，免疫抑制治疗能够抑制抗体产生，从而阻止aHUS的发生发展。但免疫抑制剂毒副反应较大，除了抗体介导的aHUS外，对大多数aHUS缺乏肯定的疗效，能否用于治疗aHUS一直存在争议。随着对aHUS认识深入，抗CFH抗体、补体调节蛋白水平和基因检测的普遍开展，aHUS病因得以准确甄别，大多数aHUS是不需要使用糖皮质激素等免疫抑制剂治疗的，由此可以避免不必要治疗带来的副作用。

4

生物制剂靶向治疗

包括靶向B淋巴细胞和靶向补体C5的治疗。特别是靶向补体C5药物的问世是aHUS治疗的重大突破，是治疗aHUS及其他补体介导疾病的里程碑。

靶向B淋巴细胞的代表性药物是抗CD20的利妥昔单克隆抗体，治疗的原理与免疫抑制治疗差不多，主要是通过清除B淋巴细胞，消除致病抗体的产生，对抗CFH抗体介导的aHUS有治疗作用，但大多数aHUS并非由抗体介导，加之利妥昔单克隆抗体清除B细胞后会严重影响机体抗微生物的免疫应答，会增加致命性的严重感染的发生。应用利妥昔单克隆抗体治疗aHUS的报道，大多是在别无选择的情况下所进行的尝试探索。如同糖皮质激素等免疫抑制剂的试用，利妥昔单克隆抗体将在绝大多数情况下让位于靶向补体C5的治疗。

靶向补体C5的药物有依库珠单抗（第一代）和在研新一代药物Crovalimab。依库珠单抗通过与补体C5结合，抑制补体C5的裂解，阻止攻膜复合物C5b-9的形成，避免了补体对血管内皮细胞的损伤，达到防止微小血管内血栓的形成。由于C5b-9补体损伤是几乎所有aHUS（DKGE突变者除外，该病波兰较多，国内仅零星几例）的共同通路，因此抗补体C5治疗适用于绝大多数aHUS。在一项开放性多中心单臂干预性临床试验中，22例aHUS患儿接受依库珠单抗治疗，大多达到完全缓解，95%患者血小板计数正常化。随着依库珠单抗治疗的延长，肾功能（eGFR）显著改善，平均较基线提高达到了64 mL/min/1.73m²，一些需要肾脏移植的儿童也可以不需要移植了。

依库珠单抗已在包括美国、欧盟和日本在内的多个国家获批，我国政府也在2018年9月4日通过了该药审批。但由于价格昂贵，不能医保报销，该药的使用受到限制，至今尚未上市。随着国家和社会对罕见病的重视，相信不久的将来这些aHUS患儿的需求会得到关注和满足，也能受惠于创新药物带来的治疗革新。

Crovalimab是新一代的抗补体C5药物，目前正在国内开展三期临床研究。其通过电荷改造增加结合了两个C5分子单抗的内吞作用，在内吞体酸性环境中抗体与C5解离，游离出来的单抗与新生儿Fc受体结合, 重新循环到细胞外，抗体因此得到保护，不被降解，半衰期延长，较依库珠单抗作用时间长，低剂量时也能显著长时间地中和补体。而且，Crovalimab具有高溶解度和高生物利用度，可以皮下注射给药，使用比依库珠单抗方便，更适合长期维持治疗的患者。

对抗补体C5治疗的一个担忧是依库珠单抗可能会增加脑膜炎球菌感染的风险，推荐患者接种脑膜炎球菌疫苗。我国政府已将A群脑膜炎球菌疫苗（MPV-A）纳入计划免疫接种，要求所有儿童在6月龄、9月龄和3岁时接种。A+C群脑膜炎球菌多糖疫苗（MPV-AC）、脑膜炎球菌流感嗜血杆菌疫苗（MPCV-AC-Hib）和脑膜炎球菌结合疫苗（MPCV-AC）等为2类疫苗，可选择在3岁、6岁时接种。但是疫苗接种不可以延迟启动依库珠单抗治疗的时间。由于还不清楚接种疫苗在肾衰和/或接受免疫抑制的患者中是否有效产生保护性抗体，这些保护性抗体在补体阻断的背景下是否还具有保护作用，因此建议同时预防性使用抗生素。

5

肾脏移植

对发展至终末肾病的aHUS需要进行维持性透析或者肾脏移植治疗。由于CFH、CFI突变移植后两年复发导致移植肾失功高达80%，因此对纯合或者复合杂合突变的患儿不推荐只做肾脏移植，需肝肾联合移植。华中科技大学同济医学院附属同济医院儿肾科和器官移植中心建立了儿童肾移植的多学科门诊（MDT），完成了占全国90%以上的婴儿肾脏移植，对儿童肾移植优先处理，很多终末期肾病患儿得到了及时治疗。

随访管理

随着治疗技术水平的提高，越来越多的aHUS病人免于急性期死亡，进入维持性缓解或者慢性肾脏病阶段，对这些病人进行随访管理显得尤为重要。aHUS每一次复发会造成打击，加速终末肾病的到来。因此，维护良好的肾脏功能，减慢肾脏病的进展，防止aHUS的反复发作是aHUS随访治疗管理的重点。随访中要定期检查有无高血压，除常规检测血和尿常规、肝肾功能、LDH、补体C3、尿蛋白水平外，还需要酌情检测补体调节蛋白水平、抗CFH抗体滴度以及血清补体攻膜复合物水平，对于评估治疗效果，及时发现病情变化尤为重要。由于aHUS的罕见性和治疗管理的复杂性，建议病人最好到有aHUS治疗管理经验的三级医院随访为宜。

参考资料：

1. Yan K, Desai K, Gullapalli L,，et al. Epidemiology of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Systematic Literature Review. Clinical Epidemiology, 2020:12 295–305.

2.  Dixon B and Gruppo RA. Atypical hemolytic uremia.The Pediatric Clinics of North America (2018) 65: 509 – 525.

3.  Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A, et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. CJASN, 2013, 8 (4) 554-562.

4. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, et al. Eculizumab Safety: Five-Year Experience From the Global Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Registry. Kidney Int Reports, 2019, 4(11):1568-1576.

5. Fukuzawa T, Zenjiro Sampei 1, Kenta Haraya, et al.  Long lasting neutralization of C5 by SKY59, a novel recycling antibody, is a potential therapy for complement-mediated diseases. Sci Rep, 2017,7(1): 1080.

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